Oleh: Sjamsul Bahri

Purnabakti Profesor Riset Kementan, Alumni FKH-IPB tahun 1978

PENDAHULUAN

Sejak dilaporkan keberadaan Covid-19 pada akhir Desember 2019 di Wuhan China, penyakit ini telah menyebar di 228 Negara, sampai tgl 4 Oktober 2021 telah menginfeksi 234.809.103 jiwa dan merenggut 4.800.475 jiwa kematian (Wolrdometer, Dashboard WHO Covid-19, tgl 4 Oktober 2021). Sampai saat ini belum dikatahui kapan penyakit ini akan berakhir walaupun vaksin yang telah didistribusikan sampai tgl 2 Oktober 2021 mencapai 6.188.903.420 dosis. Bila dilihat dari penyebarannya, penyakit ini termasuk yang morbiditasnya sangat tinggi  (cepat menular) tetapi tingkat kematiannya relative rendah 2,04% dan tingkat kesembuhannya 97,96%.

Gejala yang ditimbulkan penderita Covid-19 bervariasi, mulai dari yang tidak bergejala atau OTG (orang tidak bergejala), bergejala ringan berupa demam biasa, myalgia, batuk ringan, kehilangan penciuman dan  cita rasa pengecap, sampai dengan yang bergejala berat berupa demam tinggi, batuk kering, sakit tenggorokan, sakit kepala, diare, rasa lelah yang sangat, pneumonia, acut distress respiratory syndrome (ADRS) sampai kesulitan bernafas (harus dirawat di ICU dan memerlukan ventilator (WHO, 2021). Kematian umumnya pada mereka yang bergejala ADRS berat dan kritis dengan saturasi oksigen yang rendah  (Zhou, et al. 2020; Hasan et al. 2020).

Melihat perkembangan Covid-19 yang sudah hampir 2 tahun belum juga dapat diatasi secara tuntas,  oleh karenanya penangannya harus dilakukan secara komprehensif mulai dari upaya pencegahan melalui penerapan PROKES (5 M) di masyarakat;   vaksinasi;  imunisasi pasiv seperti menggunakan Plasma Konvalesen; Pengobatan/ treatment kepada penderita covid-19 dengan menggunakan berbagai obat-obatan standar antara lain: a) Antivirus (seperti Avigen); b) obat-obatan simtomatik seperti penurun demam, obat anti radang atau obat anti imflamasi untuk mengatasi sitokin propinflamasi, dlsb; c) pemberian antibiotik (seperti cefixime); sampai kepada d) obat-obatan yang mengandung  faktor pertumbuhan untuk mempercepat terjadinya regenerasi sel atau jaringan yang rusak.   AAPRP (Autologous Activated Platelet Rich Plasma) yang antara lain mengandung berbagai senyawa bioaktif faktor pertumbuhan, khemokin dan sitokin anti inflamasi diperkirakan dapat ikut berperan dalam proses penyembuhan penderita Covid-19, dan saat ini telah dan masih  diteliti oleh Karina (Karina, et al, 2021b,c,d).

Walaupun Karina et al (2021b,c,d) telah mempublikasikan hasilnya yang cukup prospektif untuk mengatasi penderita Covid-19, namun sebagian ahli menganggap bahwa uji coba klinis Fase III yang lebih luas masih perlu dilakukan sebelum direkomendasikan secara luas. Memang jika melihat dari jumlah penderita Covid-19 yang dijadikan objek penelitian ini masih sedikit jumlahnya.  Namun menurut Karina et al (2021 b, c, d) sepanjang penggunaan aaPRP ini dijamin aman (tidak ada efek negatifnya), tidak ada salahnya terapi ini digunakan juga sebagai terapi tambahan pada pasien Covid-19 berat yang tetap diberikan terapi standar. Tulisan ini akan mengulas tentang PRP (Platelete-Rich Plasma) dan peranannya dibidang kesehatan manusia dan hewan, serta kemungkinannya dalam menyembuhkan pasien penderita Covid-19.

SEKILAS PERJALANAN PENYAKIT/PATOGENESIS COVID-19

Perjalanan penyakit Covid-19 secara ringkas dapat dijelaskan sebagai berikut. Ketika virus SARS CoV-2 (penyebab Covid-19) masuk ke dalam tubuh (umumnya melalui pernafasan), virus akan melekat pada reseptor ACE2 (angiotensin converted enzyme 2) yang terdapat pada sel epitel inang/host (terutama pada sel-sel epitel di esophagus/pharyng saluran pernafasan atas, di paru-paru bagian alveol dan sel-sel endotel pembuluh darah alveolar).  Selain epitel pernapasan, reseptor ACE2 juga banyak terdapat pada organ lain seperti  enterosit dari ileum, sel miokard, sel tubulus proksimal ginjal, dan sel urotel kandung kemih (Xu et al, 2020).  Pada proses selanjutnya virus masuk kedalam sel dan melakukan replikasi sehingga sel-sel tersebut cedera dan mengalami apoptosis sementara virus bertambah banyak, jika ini terjadi pada sel endotel pembuluh darah maka dapat menyebabkan permeabilitas pembuluh darah alveolar meningkat dan terjadi kebocoran sehingga dapat menyebabkan terjadinya oedema paru.  Selain itu sel-sel yang rusak dan mati tersebut juga dapat menyebabkan terjadinya trombus yang dapat menyebabkan emboli  pada pembuuh darah (Gu et al. 2021).

Secara bersamaan pada saat terjadinya infeksi, tubuh juga mengadakan respons imun dengan merekrut sel-sel darah putih seperti neutropil, limfosit-T, monosit, kemudian sel-sel darah putih ini berkumpul pada sekitar jaringan dimana virus berada.  Sel-sel pertahan tubuh tersebut akan memproduksi antara lain khemokin dan sitokin yang bertujuan untuk membunuh virus tersebut.  Sitokin yang diproduksi tersebut antara lain IL (inter leukin)- 1, IL 1 β, IL-6,IL- 8, IL- 12,  factor  nekrosis tumor alpa (TNF-α), dan interferon gamma (IF¥). Pada keadaan tertentu seringkali Sitokin yang diproduksi ini berlimpah yang dikenal sebagai Badai Sitokin. Sitokin ini merupakan sitokin pro-inflamasi yang dapat menimbulkan peradangan pada jaringan-jaringan yang terkena seperti pada bagian paru-paru dan organ-organ lainnya dimana sitokin ikut tersebar kepada organ-organ tersebut (Wang et al, 2020; Azkur, et al 2020). Biasanya kadar IL-6 tinggi dengan keberadaan IL-1 β dan TNF-α, sedangkan IL-6 berperanan penting dalam menimbulkan peradangan akut dengan berbagai efeknya berupa cedera pembuluh darah alveolar dan jaringan paru maupun organ lainnya seperti yang telah disebutkan terdahulu.

Peradangan ini menimbulkan demam yang tinggi dan menyebabkan apoptosis  pada sel dan bagian jaringan terkena dan menyebabkan kegagalan fungai organ tersebut.  Tanda-tanda terjadinya peradangan yang tidak spesifik ini dapat dilihat dari tingginya (meningkatnya) kandungan protein C-reactive, laju endapan ertrosit, ferritin, fibrinogen, dan kandungan D-dimer (Chen et al 2020).  Apalagi jika diikuti dengan terjadinya trombositopati, koagulapoti dan endoteliopati pada pembuluh darah alveolar sehingga dapat menimbulkan embolis trombus yang dapat tersebar ke organ-organ seperti jantung, dan ginjal.  Gejala yang diperlihatkan antara lain berupa gangguan pernafasan akut (acut distress respiratory syndrome/ADRS), yang pada akhirnya  dapat menyebabkan  kematian (Hasan et al. 2020).

Munculnya gejala covid-19 yang parah inilah yang banyak menyebabkan kematian.  Oleh karena itu penderita covid-19 yang parah atau kritis memerlukan penanganan khusus, selain menggunakan obat-oabatan standar untuk memperkuat kondisi tubuh dan mengatasi badai sitokin, peradangan, gangguan fungsi organ lain selain paru-paru, juga dibantu pernafasannya menggunakan ventilator terutama yang saturasi oksigennya sudah jauh dibawah standar.  Untuk mengurangi badai sitokin yang disebabkan oleh Sitokin Proinflamasi diberikan obat yang berperan sebagai antiinflamasi, sedangkan untuk mengatasi keberadaan IL-6 yang tinggi diberikan obat antagonis IL-6 seperti Tocilizumab suatu  monoklonal antibodi terhadap IL-6 (Guaraldi, et al 2020).  Selain Tocilizumab, obat lain yang dapat berfungsi sebagai anti inflamasi dan sekaigus sebagai imunomodulasi adalah MSC (Mesechim Stem Cell) dalam manajemen pengobatan Covid-19 yang berat (Rajarshi, et al 2020).

Namun kedua macam obat tersebut selain sangat mahal juga dalam prosesnya memerlukan waktu yang lama (sekitar 2-3 minggu) untuk mempersiapkan/ memproduksinyanya terutama MSC, sedangkan penderita Covid yang berat harus segera ditangani. Sementara itu Karina et al (2021c,d) melihat bahwa aaPRP mengandung berbagai senyawa yang kemungkinan dapat berperan sebagai pengganti Tocilzumah maupun MSC  Oleh karena itu dalam penelitiannya, Karina et al (2021b,c,d) mencoba memberikan aaPRP kepada pasien Covid-19 yang parah sebagai terapi tambahan.

TROMBOSIT DAN PLASMA KAYA TROMBOSIT (PLATELETE-RICH PLASMA/PRP)

Menurut American Society of Haematology (2021), darah secara garis besarnya terdiri dari 4 komponen utama, yaitu Plasma darah yang merupakan komponen terbesar sekitar 55% dari volume keseluruhan darah, kemudian diikuti oleh komponen kedua terbanyak yaitu sel darah merah atau eritrosit, kemudian sel darah putih atau leucosit dan komponen keempat adalah trombosit.  Masing-masing komponen darah mempunyai peranan dan fungsi yang berbeda-beda, misalnya eritrosit sangat penting dalam mengangkut oksigen keseluruh tubuh yang berguna dalam sistem pernafasan sel agar tetap hidup, juga mengangkut karbon dioksida yang akan dilepaskan keparu-paru.  Sedangkan sel darah putih sangat penting untuk sistem pertahanan tubuh terhadap benda asing seperti bakteri dlsb.  Plasma darah sendiri terdiri berbagai protein darah seperti albumin, imunoglobulin, berperan dalam mengangkut senyawa nutrisi, hormon dan unsur kimia lainnya yang berguba pada proses metabolisme sel.  Sedangkan trombosit peranan utamanya adalah dalam sistem homeostasis dan pembekuan darah pada saat terjadi perlukaan pada tubuh sehingga mencegah terjadinya perdarahan.  Apa yang dijelaskan di atas adalah salah satu peranan penting dari darah dan komponennya, namun kenyataannya  masing-masing komponen darah tersebut memiliki peranan lain yang tidak kalah pentingnya.  Pada tulisan ini akan dibahas mengenai peranan dari tombosit, khususnya “plasma Kaya Trombosit” atau yang lebih dikenal sebagai aaPRP (Autologous Activated Platelete Rich Plasma).

Sesungguhnya trombosit atau keping darah ini pada manusia berjumlah sekitar 150.000 sampai dengan 350.000 sel/ul darah.  Sel ini berbentuk diskoid kecil tanpa inti sehingga tidak dapat memperbanyak diri, ia dibentuk oleh sel megakaryosit di susmsum tulang, sel trombosit ini hanya berumur 7-10 hari saja sehingga harus dibentuk baru.  Ada 3 bentuk granul dari sel ini yaitu granul alpa, delta dan lambda.  Granul alpa mengandung proteiin terikat membran yang terkait dengan imunoglobulin, sel endotel membran, dan juga protein terlarut lainnya yang berjumlah sekitar 300 macam protein.  Molekul bioaktif ini sangat heterogen berkaitan dengan fungsi dan termasuk protein yang terlibat dalam pembekuan, peradangan, pertumbuhan sel, adhesi sel dan pertahanan inang (Coppinger et al, 2004).

Granul delta mengandung molekul yang merangsang proses pembekuan, termasuk kalsium, magnesium, adenosin dan amina bioaktif, seperti serotonin dan histamin berkontribusi penting dalam regenerasi jaringan ( Boswel et al, 2012; Jedlijschky, et at 2004). Sedangkan granula lambda mengandung enzim yang diperlukan dalam proses degradasi protein, lipid dan karbohidrat. Juga, mereka terlibat dalam menghilangkan puing-puing dari jaringan yang rusak dan menghilangkan agen infeksi (Boswell et al, 2012).

Sejarah Penemuan Trombosit dan aaPRP (autologous activated Platelete-Rich Plasma)

Sejarah penemuan aaPRP telah diulas oleh Moscicka & Przylipiak (2021) secara ringkas. Dikemukakan bahwa pada tahun 1842 Bizzozero menemukan struktur lain dalam darah selain eritrosit dan leukosit.  Penemuan ini sangat mengejutkan masyarakat ilmuwan pada masa itu.  Selanjutnya Julius Bizzozero memberinama struktur tersebut ‘le Piastrine del sangue’ yang akhirnya dikenal sebagai Platelet atau Trombosit (Sánchez-González, et al, 2012). Selanjutnya pada tahun 1882 mereka mengungkapkan peranan trombosit dalam  koagulasi darah secara in vitro, juga dalam menyebabkan terjadinya trombosis (Haju, 2003 dalam Moscicka & Przylipiak, 2021). Dalam perkembangan selanjutnya pada tahun 1906 didapatkan teknik terapi regeneratif oleh Wright yang menemukan Megakaryosit yang menjadi prekursor dari trombosit (Wright, 1906 dalam Sánchez-González, et al, 2012).  Pada tahun 1920-an, citrat telah digunakan sebagai antikoagulan untuk mendapatkan konsentrat trombosit, namun PRP sendiri  baru berhasil diperoleh  setelah  tabung darah  plastik fleksibel ditemukan pada tahun 1950-an.  Selanjutnya konsentrat trombosit standar untuk tranfusi diperoleh pada tahun 1954 oleh Kingsley et al 1954 dan diberinama PRP/ Platelete-Rich Plasma (dalam Harjui et al 2020).    Pada tahun 1960-an muncul bank PRP darah untuk pertama kali, dan menjadi populer pada tahun 1970-an (Ra Hara & Bisau, 2014).  Oleh karena itu Pada  tahun 1970-an para akhli hematologi mengembangkan PRP untuk digunakan pada pasien Trombositopenia melalui tranfusi.

Dalam perkembangannya PRP didefinisikan sebagai suatu produk biologi bagian dari fraksi plasma darah autologous dengan konsentrasi trombosit jauh diatas baseline yang sebelum disentrifugasi dan diaktivasi.  Konsentrasinya sekitar 3-5 kali lebih besar dari baseline. Pengertian lain, PRP adalah plasma produk biologi aktif autologous yang banyak/kaya mengandung berbagai faktor pertumbuhan, sitokin, khemokin, dan protein plasma (Lync & Bashir, 2016).  jadi PRP ini menyajikan campuran senyawa komplek  dari berbagai faktor pertumbuhan, sitokin dan khemokin seperti PDGF, VEGF, TGF-beta ( Lync & Bashir, 2016).

Pada umumnya senyawa bioaktif yang dihasilkan dan disekresikan oleh ketiga granul trombosit tersebut melalui proses aktivasi, berperan antara lain sebagai faktor pertumbuhan.  Faktor-faktor pertumbuhan yang berasal dari granula alpa akan berperan kunci dalam proses pengaturan perbaikan selular termasuk khemotakksis, mitogenesis, dan diferensiasi. pelepasan faktor pertumbuhan ini akan secara langsung merangsang sel-sel mesenchima dan epitel setempat untuk migrasi, membelah dan meningkatkan pembentukan kolagen dan matrik yang akan membentuk jaringan ikat fibrosa dan jaringan parut (Sanchez et al 2003).  lebih lanjut faktor-faktor prtumbuhan yang dihasilkan ini akan bekerja dalam memperbaiki jaringan yang rusak (Nikolidakis & Jansen, 2008).

Secara lebih detail faktor-faktor prtumbuhan dan fungsinya dapat dilihat pada Tabel 1.

Tabel 1. Beberapa Faktor-Faktor Pertumbuhan yang disekresikan Trombosit dan fungsinya

Sumber: Pavlovic, et al. 2016

Sánchez-González, et al, 2012 dalam tulisannya banyak mengungkapkan peranan dari aaPRP ini terutama faktor-faktor pertumbuhannya yang merupakan senyawa peptida yang mempunyai aktivitas biologik meningkatkan mekanisme perbaikan jaringan seperti pada angiogenesis, menata matrik ektraselular, rekruitmen sel-sel punca, khemotaksis, proliferasi dan diferensiasi sel.  Dengan diketahuinya bahwa PRP ini banyak mengandung berbagai faktor pertumbuhan, sehingga penggunaannya secara klinis banyak menjanjikan untuk kesembuhan yang lebih baik.  Oleh karena itu PRP ini memiliki dasar terapi yang menjanjikan untuk pengobatan luka berupa ulcers, cedera jaringan lunak, dan berbagai terapi regeneratif sel lainnya. Penelitian dan penggunaan PRP di Indonesia juga sudah banyak dilakukan oleh berbagai peneliti atau dokter untuk berbagai kepentingan dibidang medis (Winanti, 2018; Minori, 2019; Hadi et al 2019; Ardhiansyah et al 2020; Karina et al 2021a, b, c, d).

PENGGUNAAN PADA KEDOKTERAN MANUSIA

Pada tahun 1980-an PRP mulai digunakan pada proses operasi maxilofacial untuk membantu percepatan proses penyembuhan luka pasca operasi tersebut (Conde-Montero et al, 2015). Selanjutnya penggunaan PRP ini semakin berkembang terutama yang terkait dengan muskuloskeletal utamanya pada cedera akibat kegiatan olah raga (Lync & Bashir, 2016).  Penggunaan prp tersebut untuk mempercepat proses pada penyembuhan cedera atau luka pos operasi akibat kerusakan pada tendon, otot maupun patah tulang yang banyak dihadapi oleh para olahragawan profesional.  Berkaitan dengan percepatan regenerasi sel-sel atau jaringan yang mengalami luka akibat cedera atau operasi, maka penggunaannya semakin meluas seperti pada operasi jantung, operasi pediatric, ginekologi, urologi, operasi plastik, optalmologi dan sebagainya (Alves & Grimalt, 2018).  Bahkan saat ini dibidang dermatologi banyak digunakan untuk meregenerasi jaringan, penyembuhan luka, mengatasi jaringan parut, memudakan jaringan kulit, dan mengatasi kebotakan (Alvest & Grimalt, 2018). Faktor Pertumbuhan yang terdapat pada PRP (seperti VEGF, EGF, HGF, dsb) akan merangsang  terjadinya mitogenesis, angiogenesis dan pembentukan pembuluh darah,  khemotaktis , juga merangsang proliferasi fibroblas dan meningkatnya sintesis kolagen (Alvest & Grimalt, 2018).

Dalam aplikasi aaPRP kepada pasien berbeda-beda tergantung macam kepentingan dan penyakit yang akan ditangani, biasanya dapat diberikan secara langsung di tempat lokasi perlukaan melalui injeksi.  Namun dapat pula diberikan secara intra vena jika yang dituju pada organ-organ dalam seperti yang dilakukan Karina et al (2021, b, c dan d).  Oleh karena itu proses untuk memperoleh aaPRP nya juga akan berbeda-beda dengan mengikuti metoda yang akan digunakan.

Cara memperoleh PRP dari darah (whole blood) yang dikoleksi dalam tabung antikoagulan pada prinsipnya menggunakan metoda yang sama, yaitu melalui dua kali sentrifugasi.  Karina et al (2021c) melakukan sentrifugasi pertama dengan kecepatan 1000 rpm selama 10 menit untuk memisahkan plasma dan eritrosit. Kemudian plasma dipisahkan dan dilakukan sentrifugasi kedua dengan kecepatan 3000 rpm selama 10 menit. Kemudian dipisahkan plasma bagian atasnya yang merupakan PPP (platelete-poor plasma), dan yang digunakan adalah plasma bagian bawah yang disebut PRP (Platelete-Rich Plasma) yang kemudian dihomogenisasi dan diaktivasi dengan menambahkan kalsium sehingga akan terjadi penggumpalan fibrin dimana gumpalan fibrin ini dipisahkan sehinga diperoleh aaPRP (autologous activated PRP) yang  kemudian diinjeksikan kedalam kantung larutan 100 ml 0,9% NaCl infusi.  Larutan yang mengandung aaPRP ini telah siap untuk digunakan secara intra vena pada penderita covid-19 (secara detail dapat dilihat pada Karina et al, 2021c).

Namun pada kenyataannya setiap pengguna PRP memiliki metoda yang sedikit berbeda/ tidak sama, dan hasilnyapun tidak persis sama, umumnya masih ada leukosit yang terikut.  Walaupun kandungan bioaktif yang diperoleh agak beragam jumlah/konsentrasinya namun diyakini PRP ini mengandung Trombosit sekitar 3-5 kali dari plasma normalnya yang belum diaktivasi.  Menurut Karina et al (2021b,d), PRP yang mereka produksi hasilnya hampir tidak ada trombositnya lagi, demikian juga leukositnya, sehingga sanagt aman diberikan pada pasien yang memiliki darah tersebut (autologus), tidak akan memberikan efek samping seperti terjadinya koagulasi/ trombus maupun reaksi alergi.

Terapi  menggunakan PRP yang mempunyai nilai terapi yang hampir setara dengan terapi  Stem Cell, merupakan salah satu terapi yang menjanjikan dalam kedokteran regeneratif.  Saat ini penggunaannya semakin meningkat pada berbagai aspek kesehatan dan estetika seperti Dermatologi, Operasi Plastik, Operasi jantung, Orthopedi, dan Kedokteran olah raga.

PENGGUNAAN DALAM KEDOKTERAN HEWAN

Didunia kedokteran hewan, penggunaan PRP banyak dilakukan pada hewan-hewan pacu seperti kuda pacu yang mengalami cedera tendon (Waselau et al 2008). Pemberian PRP pada kuda yang mengalami cedera tendon dan ligamen pada 7 hari setelah cedera dengan cara diinjeksi pada tempat jaringan yang cedera dapat menyembuhkan kuda tersebut.  Dalam hal ini terjadi produksi kolagen, glykosaminoglikan dan perbaikan ditingkat selular, dan terjadi organisasi pada jaringan dan sifat-sifat biomekanik pada kuda yang diberi PRP dibandingkan dengan kontrol setelah 23 minggu (Bosch et al 2010).  Tendon-tendon yang mengalami perbaikan tersebut terlihat lebih tinggi aktivitas metaboliknya dan lebih maju proses kesembuhannya dibanding kontrol.  Demikian juga dengan organisasi pembentukan kolagen matrik dan pembentukan kalus terjadi peningkatan yang cukup signifikan (Bosch et al 2011).

Dalam penelitian lain, Gebureck et al (2016) memperlihatkan bahwa kuda yang menderita tendinopathies (cedera tendon) secara nyata mengalami perbaikan setelah 8 minggu dari pemberian PRP, sedangkan kelompok kontrol proses kesembuhan yang sama memerlukan waktu 12 minggu.  Delapan puluh persen kuda-kuda yang diberi PRP mencapai kesembuhan sempurna seperti semula dalam waktu 12 bulan, sedangkan kelompok kontrol memerlukan waktu 24 bulan.

Jee et al (2016) juga telah melaporkan hasil penelitian penggunaan aaPRP untuk luka kutaneus yang dibuat pada anjing, kemudian diberikan injeksi aaPRP ditempat lesi tersebut secara 3 kali berturut-turut (hari ke- 0,2,4).  Pengamatan dilakukan pada kari ke-7, 14, dan 21. Secara keseluruhan proses penyembuhan luka lebih cepat pada pemberian aaPRP. Pada pengamatan histologis terlihat terjadinya pembentukan granulasi , epitelisasi, angiogenesis, dan deposisi kolagen lebih cepat pada yang diberi aaPRP dibandingkan kontrol. Jee et al (2016) menyimpulkan bahwa penanganan luka pada anjing sangat efektif dan menguntungkan dengan pemberian aaPRP ysng dinjeksikan pada intralesi.

Aminkov et al (2016) melaporkan hasil penggunaan aaPRPR pada seekor kucing Angora yang mengalami luka pascaoperasi tumor di daerah perutnya yang gagal sembuh karena terjadi komplikasi sehingga luka bekas operasi terbuka kembali setelah sebulan lebih dan membesar. Aminkov memberikan injeksi preparat aaPRP pada bagian luka operasi tersebu selama 3 kali dalam interval waktu 1-2 minggu.  Luka yang awalnya berukuran 4 x 6 Cm mulai mengecil menjadi 3,5 X 5 Cm dalam waktu 7 hari setelah pemberian aaPRP, dan sembuh total dalam waktu 50 hari. Dalam hal ini Amintov et al (2016) menyimpulkan bahwa aaPRP merupakan pemberian terapi yang sangat efektif untuk menyembuhkan luka yang sulit sembuh pada kucing.  Masih banyak lagi hasil-hasil penelitian atau penggunaan aaPRP dibidang Kedokteran Hewan.

Jadi dibidang veteriner,  para dokter hewan telah banyak yang memanfaatkan PRP untuk membantu proses penyembuhan luka pos operasi baik pada hewan kecil (seperti anjing dan kucing) maupun pada hewan besar terutama kuda yang dipergunakan untuk olah raga (umumnya cedera pada tendon).  Sering juga untuk mengobati cedera otot, osteoartritis, dan ortopedi. Adakalanya penggunaan aaPRP ini memberikan hasil yang tidak konsisten (Garbin et al 2021), hal ini antara lain dikarenakan bervariasinya cara yang digunakan dalam memperoleh aaPRP.  Walaupun aaPRP mengandung kaya trombosit, namun tidak selalu semakin tinggi kandungan trombosit akan semakin baik peranannya, demikian juga keberadaan sel darah putih dalam PRP seringkali memberikan hasil yang kurang baik jika kandungannya berlebihan (McCally, 2020). Walaupun masih terdapat konroversial hasil yang diperoleh pada penggunaan PRP pada berbagai hewan terutama kuda seperti yang dikemukakan Garbin et al (2021), namun tampaknya tendensi pemanfaatan aaPRP ini terus meningkat walaupun tidak semaju dibidang kedokteran manusia.

PENGGUNAANNYA PADA PENDERITA COVID-19

Dasar Pemikiran Penggunaan untuk penderita Covid-19

Dalam PRP diketahui terdapat berbagai protein fungsional dan senyawa peptida yang berperan sebagai bioaktif (antara lain berfungsi sebagai faktor pertumbuhan) seperti PDGF, VEGF, EGF, IGF, TGF, dan HGF.  aaPRP juga mengandung sitokin antiinflamasi, interferon, IL (Inter Leukin) 1, IL-12 dan lain sebagainya yang dapat mengatasi keberadaan sitokin proinflamasi, IL-1, IL-6 dan sebagainya yang banyak dihasilkan pada penderita Covid-19 yang menjadi penyebab terjadinya gangguan pernafasan akut (ADRS).  Keadaan inilah yang menyebabkan timbulnya pemikiran Karina et al (2021bcd)  bahwa kemungkinan aaPRP dapat membantu proses penyembuhan penderita Covid-19.  Faktor-faktor pertumbuhan yang terdapat dalam PRP ini dapat menekan produksi IL-6, TNF α , dan IL-1 β . Pada fase inflamasi, TGF- β berperan sebagai imunosupresan dan menghambat ekspresi sitokin proinflamasi pada penyakit autoimun, seperti rheumatoid arthritis ( Chemel et al, 2017).  PRP juga mengandung sitokin anti inflamasi seperti antagonis reseptor interleukin-1 (IL-1RA) (Ziegler et al, 2019)  yang dapat menghambat produksi  IL-6 pada sel kanker (Lewis et al, 2006).  Keberadaan Faktor Pertumbuhan  endotel (EGF) akan membantu mempercepat proses perbaikan sel-sel rusak akibat badai sitokin, Faktor Pertumbuhan Vaskular endotel (VEGF) juga akan mempercepat pembentukan vaskularisasi baru untuk mengganti yang rusak akibat badai sitokin.

Berdasarkan keberadaan berbagai senyawa bioaktif dan senyawa lainnya serta fungsi dari berbagai senyawa tersebut (yang telah dijelaskan terdahulu), diperkirakan pemberian aaPRP ini kepada pasien Covid-19 kondisi parah dapat ikut membantu proses kesembuhan pasien. Oleh karena itu Karina et al (2021a, 2021b, 2021c, dan 2021d) melakukan serangkaian penelitiannya kepada pasien covid-19 yang kondisinya parah.  Hasilnya dapat dilihat pada ulasan-ulasan berikutnya.

Hasil-hasil penggunaan aaPRP pada Penderita Covid-19

Sebelum uji coba pemberian aaPRP pada pasien Covid-19, Karina et al (2021a) telah melakukan penggunaan aaPRP pada berbagai pasien yang menderita berbagai penyakit seperti diabetes, osteoartritis, post cardiac stenting, Stroke, Hypertensi, dan anti aging sejak tahun 2016 sampai Desember 2020 dan dengan data retrospektif dari 611 pasien yang telah diberikan aaPRP secara intra vena tidak ada efek samping seperti reaksi alergi, infeksi maupun masalah penggumpalan, sehingga disimpulkan bahwa pemberian aaPRP secara intra vena adalah aman dan tidak menimbulkan efek samping.

Selanjutnya Karina et al (2021b) dalam penelitiannya  menggunakan 7 pasien covid (3 orang dalam kondisi parah, dan 4 orang dalam kondisi kritis) yang dirawat di ICU RS Daerah Koja Jakarta. Dalam penelitian ini semua pasien tetap mendapatkan penangan Covid-19 standar seperti pemberian Dexamethazon, Avigan, dan Antibiotik, pemberian oksigen, serta diabantu oleh alat pernafasan Ventilator karena semua kondisinya parah dengan gejala gangguan pernafasan berat, saturasi oksigen < 90%.  Dalam penelitian ini Karina et al (2021b) memberikan terapi tambahan berupa aaPRP sebanyak 3 kali yaitu pada hari 1, 3, 5 setelah pasien masuk di ICU. Parameter utama yang diukur adalah kadar IL-1β pada hari ke-0 (sebelum diberi aaPRP) dan hari ke 4 dan ke-6 setelah pemberian aaPRP, juga rasio PaO2/FiO2 dan skor cedera paru.  Hasilnya menunjukkan bahwa pemberian aaPRP  pada pasien yang parah dapat menurunkan kadar IL-1β, sedangkan pada yang kondisi kritis malah terjadi peningkatan.  Semua (3 orang) pasien yang parah berhasil sembuh, sedangkan 3 dari 4 orang yang kritis meninggal dan semuanya dengan kadar IL-1β meningkat.  Pada semua pasien yang sembuh memiliki kadar IL-1β yang menurun pada hari ke-6. Penurunan kadar IL-1β ini kemungkinan akibat kerja IL-1RA (Inter leukin-1 Receptor Antagonist) yang terdapat pada aaPRP, yang selanjutnya menekan proses inflamasi dan proses pembentukan fibrosis di paru-paru. Namun pada penelitian ini belum dapat dipastikan karena jumlah pasiennya sedikit dan tidak ada kontrolnya. Dalam penelitian pendahuluan ini Karina et al (2021b) menyimpulkan bahwa pemberian aaPRP pada pasien Covid-19 yang parah dapat menurunkan konsentrasi IL-1β dalam plasma yang sangat berguna untuk mencegah terjadinya fibrosis pada paru setelah pasien sembuh. Sedangkan kembalinya fungsi paru dapat diperlihatkan dengan meningkatnya rasio PaO2/FiO2.

Pada penelitian lainnya, Karina et al (2021c) memberikan aaPRP kepada 4 orang penderita Covid-19 berkatagori berat yang dirawat di ICU dan mempunyai kadar saturasi oksigen rendah (di bawah normal) dengan  gejala dyspnoe yang berat.  Pemberian aaPRP dilakukan sampai tiga kali (hari ke-1, 3, dan 5) sejak berada di ICU dengan selang waktu sehari (2 hari sekali).  Pemberian aaPRP ini hanya sebagai terapi tambahan.  Jadi semua penderita tetap diberikan terapi dan obat-obatan standar seperti Dexametason, Avigen, Antibiotika dan penggunaan alat bantu pernafasan ventilator untuk penanganan Covid-19 berat.  Dalam penelitian ini semua parameter untuk menilai kondisi pasien tetap diamati/ diukur.  Keempat penderita tersebut setelah beberapa hari dari pemberian aaPRP terakhir memperlihatkan kondisi yang membaik sehingga dipindahkan ke ruang perawatan biasa dan akhirnya semuanya diperbolehkan pulang.

Dalam penelitian lainnya Karina et al (2021d) menggunakan 10 penderita covid-19 berat  yang dirawat di ICU rumah sakit Regional Koja di Jakarta. Penderita Covid-19 berat ini mendapatkan pengobatan standar perawatan covid-19 berat seperti Pemberian dexamethazone, Avigan, dan cefixim, disamping alat bantu pernafasan dan pemberian oksigen. Sedangkan pemberian aaPRP ini sebagai pengobatan tambahan yang diberikan selama 3 kali (yaitu dengan selang waktu sehari atau dengan pemberian hari ke-1, 3, dan 5.  Berbagai parameter yang terkait dengan derajat kesembuhan penderita diamati.  Sembilan dari 10 penderita sembuh dan 1 meninggal karena gangguan jantung, hasil lainnya menunjukkan bahwa nilai CRP dan jumlah limfosit menurun secara signifikan sedangkan neutrofil, LCR, dan NLR sedikit meningkat setelah pemberian aaPRP.  Karina et el (2021d) berkesimpulan bahwa pemberian aaPRP selain aman dan tidak memberikan efek samping, juga dapat membantu proses penyembuhan pasien Covid-19 yang parah sehingga pemberian aaPRP sebagai terapi tambahan adalah sangat menjanjikan untuk penderita covid-19 parah.  Memang 90 % pasien yang sembuh tersebut tidak dapat diklaim akibat pemberian aaPRP saja, namun setidak-tidaknya aaPRP ikut andil dalam proses kesembuhan tersebut. Penelitian Karina et al (2021d) ini belum sampai mengungkapkan mekanismenya, juga jumlah sampelnya masih sedikit.  Namun diduga karena aaPRP ini mengandung berbagai senyawa bioaktif termasuk faktor-faktor pertumbuhan dan adanya senyawa sitokin anti inflamasi yang dapat menekan sitokin proinflamasi dan juga menekan IL-2 dan IL-6 sehingga proses peradangan berkurang.  Hal ini juga didukung dengan menurunnya nilai CRP dan lymfosit.  Hal ini dapat terjadi berkat potensi aaPRP dalam meningkatkan pengendalian inflamasi, mempercepat regenerasi jaringan, dan meningkatkan hasil klinis pada pasien COVID-19 yang parah.

Karina et al (2021d) menyarankan masih banyak penelitian lanjutan yang perlu dilakukan.  Dalam hal ini Studi multisenter dengan desain yang tepat diperlukan untuk menetapkan keamanan dan kemanjuran aaPRP secara memadai pada pasien COVID-19 parah di Indonesia dan di seluruh dunia. Juga akan bermanfaat untuk mengeksplorasi manfaat pengobatan aaPRP untuk pasien COVID-19 ringan hingga sedang untuk mengurangi kebutuhan rawat inap di ICU.  Mengingat terapi aaPRP ini murah, aman, tidak memberikan efek samping dan mempunyai prospek positif dalam mendukung kesembuhan pasien, tidak ada salahnya jika terapi ini dianjurkan sebagai terapi tambahan.

PENUTUP

aaPRP merupakan plasma kaya trombosit yang multiguna, banyak digunakan di kedokteran manusia untuk mempercepat proses regenerasi sel-sel atau jaringan akibat cedera atau operasi sehingga banyak digunakan dalam bidang ortopedi,  operasi jantung, operasi pediatrik, operasi plastik, optalmologi maupun dibidang dermatologi seperti untuk estetika, alopecia, dan lain sebagainya.  Hal serupa juga dibidang kedokteran hewan seperti untuk mempercepat proses kesembuhan pada cedera tendon,  luka pada kulit atau luka operasi, ortopedi, dan sebagainya. aPRP juga mempunyai prospek untuk digunakan dalam mengatasi penderita Covid-19.

Perlu dilakukan penelitian untuk mendapatkan metoda perolehan PRP atau aaPRP yang optimal, aman,  efisien dan efektif serta praktis dan memiliki standar baku. Demikian juga untuk mendapatkan dosis yang akurat untuk menyembuhkan berbagai penyakit. Untuk jangka panjang mungkin dapat dikembangkan dan diproduksi sediaan obat PRP komersial yang lebih baik.

SUMBER KEPUSTAKAAN

Alves Rubina  and  Ramon Grimalt. 2018. A Review of Platelet-Rich Plasma: History, Biology, Mechanism of Action, and Classification.  Skin Appendage Disord 2018;4:18–24.  DOI: 10.1159/000477353

American Society of Haematology. Blood Basics. Diakses tgl 5 Oktober 2021. https://www.hematology.org/education/patients/blood-basics .

Aminkov Konstantin, Bogdan Aminkov, Nadya Zlateva-Panayotova, and Chavdar Botev. 2016.  Application of platelet rich plasma (prp) in treating of a  complicated postoperative wound in a cat: A clinical case.  Tradition And Modernity In Veterinary Medicine, 2016, vol. 1, No 1(1): 33–37

Ardhiansyah. R. Dewi, Riefky Pradipta Baihaqie, Muhammad Nuriy Nuha Naufal, Muhamad Atabika Farma Nanda, Aprilia Maharani, Yuda Heru Fibrianto. 2020.  Platelet Rich Plasma (Prp) dari Limbah Darah Sapi sebagai Obat Luka Bakar pada Tikus Putih (Rattus Norvegicus).  Jurnal Sain Veteriner, Vol. 38. No. 2. Agustus 2020, Hal. 106-111.  DOI: 10.22146/jsv.32631

Azkur AK, Akdis M, Azkur D, Sokolowska M, van de Veen W, Brüggen MC, O’Mahony L, Gao Y, Nadeau K, Akdis CA. 2020.  Immune response to SARS-CoV-2 and mechanisms of immunopathological changes in COVID-19. Allergy. 2020 Jul;75(7):1564-1581. [PMC free article] [PubMed]

Bosch G, van Schie HT, de Groot MW, Cadby JA, van de Lest CH, Barneveld A, et al. 2010. Effects of platelet-rich plasma on the quality of repair of mechanically induced core lesions in equine superficial digital flexor tendons: a placebo-controlled experimental study. J Orthop Res. (2010) 28:211–7. doi: 10.1002/jor.20980

Bosch G, René van Weeren P, Barneveld A, van Schie HT. 2011. Computerised analysis of standardised ultrasonographic images to monitor the repair of surgically created core lesions in equine superficial digital flexor tendons following treatment with intratendinous platelet rich plasma or placebo. VetJ. (2011) 187:92–8. doi: 10.1016/j.tvjl.2009.10.014

Boswell S.G., Cole B.J., Sundman E.A., Karas V., Fortier L.A., 2012. Platelet-rich plasma: a milieu of bioactive factors, Arthroscopy, 2012, 28, 429-439.

Chemel. M., R. Brion, A.-I. Segaliny et al., 2017. “Bone morphogenetic protein 2 and transforming growth factor β1 inhibit the expression of the proinflammatory cytokine IL-34 in rheumatoid arthritis synovial fibroblasts,” =e American Journal of Pathology, vol. 187, no. 1, pp. 156–162, 2017.

Chen. N,  M. Zhou, X. Dong et al., 2020.  “Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study,”  Lancet, vol. 395, no. 10223, pp. 507–513, 2020

Conde-Montero E, Fernández Santos ME, Suárez FR. 2015. Plateletrich plasma: applications in dermatology. Actas Dermosifiliogr. 2015;106(2):104-111

Coppinger J.A., Cagney G., Toomey S., Kislinger T., Belton O., McRedmond J.P., et al., 2004. Characterization of the proteins released from activated platelets leads to localization of novel platelet proteins in human atherosclerotic lesions, Blood, 2004, 103, 2096-2104

Garbin, Livia Camargo , Catalina Lopez, and Jorge U. Carmona. 2021. A Critical Overview of the Use of Platelet-Rich Plasma in Equine Medicine Over the Last Decade.  Front. Vet. Sci., 31 March 2021 | https://doi.org/10.3389/fvets.2021.641818

Geburek F, Gaus M, van Schie HT, Rohn K, Stadler PM. 2016. Effect of intralesional platelet-rich plasma (PRP) treatment on clinical and ultrasonographic parameters in equine naturally occurring superficial digital flexor tendinopathies – a randomized prospective controlled clinical trial. BMC Vet Res. (2016) 12:191. doi: 10.1186/s12917-016-0826-1

Gu. Sean X., Tarun Tyagi, Kanika Jain, Vivian W. Gu, Seung Hee Lee, Jonathan M. Hwa, Jennifer M. Kwan, Diane S. Krause, Alfred I. Lee, Stephanie Halene, Kathleen A. Martin, Hyung J. Chun & John Hwa. 2021. Thrombocytopathy and endotheliopathy: crucial contributors to COVID-19 thromboinflammation.  Nature Reviews Cardiology, volume 18, pages194–209 (2021).  https://www.nature.com/articles/s41569-020-00469-1.  Diakses tgl 5 Oktober 2021.

Guaraldi. G,  M. Meschiari, A. Cozzi-Lepri et al., 2020. “Tocilizumab in patients with severe COVID-19: a retrospective cohort study,”  Lancet Rheumatology, vol. 2, no. 8, pp. e474–e484, 2020.

Hadi Restu Syamsul, Indra Kusumah, & Yurika Sandra.  2019.  Pengaruh Platelet-Rich Plasma (PRP) Terhadap Proliferasi dan Viabilitas Human Dermal Fibroblast (HDF) dalam Konsentrasi Glukosa Tinggi (The Effect of Platele-Rich Plasma PRP) on Proliteration an Viability of Human Dermal Fibroblast (HDF) at High Glucose Concentration).  Jurnal Biologi Indonesia 15(2): 213-217 (2019).

Hasan. Syed Shahzad, Toby Capstick, Raees Ahmed, Chia Siang Kow, Faizan Mazhar, Hamid A Merchant, Syed Tabish Razi Zaidi. 2020.  Mortality in COVID-19 patients with acute respiratory distress syndrome and corticosteroids use: a systematic review and meta-analysis.  Meta-Analysis Expert Rev Respir Med. 2020 Nov;14(11):1149-1163. doi: 10.1080/17476348.2020.1804365. Epub 2020 Sep 29.

Hurjui Ion, Delianu Carmen, Hurjui Loredana Liliana, Jipu Raluca, Mitrea Mihaela, Balcoș Carina, Armencia Adina Oana,  Mârțu Maria Alexandra, Grădinaru Irina. 2020. Platelet derivatives with dental medicine applications.Romanian. J Oral Rehabil. 2020;12 No.1:142-152.

Jedlitschky G., Tirschmann K., Lubenow L.E., Nieuvenhuis H.K.,  Akkerman J.W., Greinacher A., et al., 2004. The nucleotide transporter MRP4(ABCC4) is highly expressed in human platelets and present in dense granules, indicating a role in mediator storage, Blood, 2004, 104, 3603-3610.

Jee. Cho-Hee, Na-Young Eom, Hyo-Mi Jang, Hae-Won Jung, Eul-Soo Choi, Jin-Hee Won, Il-Hwa Hong, Byeong-Teck Kang, Dong Wook Jeong, and Dong-In Jung. 2016. Effect of autologous platelet-rich plasma application on cutaneous wound healing in dogs. J Vet Sci 2016, 17(1), 79-87ㆍhttp://dx.doi.org/10.4142/jvs.2016.17.1.79

Karina. K,  K. Ekaputri, J. A. Biben et al., 2021a. “Evaluating the safety of intravenous delivery of autologous activated platelet-rich plasma,” Journal of Health Sciences, vol. 11, pp. 1–5, Article ID 1276, 2021.

Karina. K, Louis Martin Christoffel,  Rita Novariani,  Imam Rosadi,  Iis Rosliana,  Siti Rosidah, Siti Sobariah, Novy Fatkhurohman, Nurlaela Puspitaningrum, Yuli Hertati, Irsyah Afini, Difky Ernanda, Tias Widyastuti, A. D. Sulaeha,  Alfida Zakiyah,  Noor Aini, Grady Krisandi,  and Hubert Andrew.  2021b.  The Effect of Intravenous Autologous Activated Platelet-Rich Plasma Therapy on “Profibrotic Cytokine” IL-1β Levels in Severe and Critical COVID-19 Patients: A Preliminary Study.  Scientifica Volume 2021, Article ID 9427978, 7 pages. https://doi.org/10.1155/2021/9427978

Karina. K, L. M. Christoffel, R. Novariani et al., 2021c. “Potential breakthrough for treating severe Coronavirus Disease-2019 (COVID-19) patients in intensive care unit: the use of autologous activated platelet-rich plasma in serial cases of Indonesian patients,” Sapporo Medical Journal, vol. 55, no. 1, pp. 1–12, 2021

Karina Karina, Iis Rosliana, Imam Rosadi, Siti Sobariah, Louis Martin Christoffel, Rita Novariani, Siti Rosidah, Novy Fatkhurohman, Yuli Hertati, Nurlaela Puspitaningrum, Wismo Reja Subroto, Irsyah Afini, and Difky Ernanda.  2021d.  Phase I/II Clinical Trial of Autologous Activated Platelet-Rich Plasma (aaPRP) in the Treatment of Severe Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Patients.  International Journal of Inflammation Volume 2021, Article ID 5531873, 10 pages. https://doi.org/10.1155/2021/5531873.

Lewis. A.M., S. Varghese, H. Xu, and H. R. Alexander, 2006.  “Interleukin-1 and cancer progression: the emerging role of interleukin-1 receptor antagonist as a novel therapeutic agent in cancer treatment,” Journal of Translational Medicine, vol. 4, no. 1, p. 48, 2006.

Lynch. M.D,  & S. Bashir (2016).  Applications of platelet-rich plasma in dermatology: A critical appraisal of the literature, Journal of Dermatological Treatment, 27:3, 285-289, DOI: 10.3109/09546634.2015.1094178

McCally . Ryan E. 2020. Platelete Rich Plasma (PRP) in Canine Orthopedics.  Veterinary Health Centre, University of Missouri. https://vhc.missouri.edu/platelet-rich-plasma-prp-in-canine-orthopedics/    diakses 10 agustus 2021.

Minori, Nora. 2019. Efek Prp (Platelet-Rich Plasma) Terhadap Desposisi Kolagen Pada Luka Bakar Mid-Dermal Pada Tikus Wistar .  Thesis Universitas Sumatra Utara Medan.

Mościcka Patrycja and Andrzej Przylipiak. 2021.  History of autologous platelet-rich plasma: A short review. J Cosmet Dermatol. 2021;20:2712–2714. DOI: 10.1111/jocd.14326

Nikolidakis D., Jansen J.A., 2008. The biology of platelet-rich plasma and its application in oral surgery: literature review, Tissue Eng. Part B Rev., 2008, 14, 249-258.

Noviyanti. 2019  Pengaruh suplementasi (PRP) platelet rich plasma terhadap viabilitas, morfologi dan proliferasi sel punca asal tali pusat manusia pasca kriopreservasi = The effect of supplementation of platelet rich plasma (PRP) on the viability morphology and proliferation of stem cell origin of human umbilical cord after cryopreservation. Thesis, Universitas Indonesia.  Deskripsi Lengkap: http://lib.ui.ac.id/detail?id=20403578&lokasi=lokal

Pavlovic. Voja ,  Milan Ciric ,  Vladimir Jovanovic ,  and Predrag Stojanovic. 2016.  Platelet Rich Plasma: a short overview of certain bioactive components. Open Med. 2016; 11: 242-247.  DOI 10.1515/med-2016-0048

Ra Hara G, Basu T. Platelet-rich plasma in regenerative medicine. 2014. Biomed Res Ther. 2014;1:25-31. DOI 10.7603/s40730-014-0005-

Rajarshi. K, A. Chatterjee, and S. Ray,  2020. “Combating COVID-19 with mesenchymal stem cell therapy,” Biotechnology Reports, vol. 26, Article ID e00467, 2020

Sanchez A.R., Sheridan P.J., Kupp L.I., 2003.  Is platelet-rich plasma the perfect enhancement factor? A current review, Int. J. Oral Maxillofac. Implants, 2003, 18, 93-103.

Sánchez-González DJ, Méndez-Bolaina E, Trejo-Bahena NI. 2012. Platelet-rich plasma peptides: key for regeneration. Int J Pept. 2012;2012:532519.  doi:10.1155/2012/532519

Wang J, Jiang M, Chen X, Montaner LJ. 2020. Cytokine storm and leukocyte changes in mild versus    severe SARS-CoV-2 infection: Review of 3939 COVID-19 patients in China and emerging pathogenesis and therapy concepts. J Leukoc Biol. 2020 Jul;108(1):17-41. [PMC free article] [PubMed]

Wardhani. Puspa. 2014. Perbandingan Efektivitas Metode Preparasi Platelet-Rich Plasma (PRP)  Dalam Menghasilkan Konsentrasi Platelet Yang Besar. Thesis . Universitas Muhammadiah Yogyakarta.

Waselau M, Sutter WW, Genovese RL, Bertone AL.2008.  Intralesional injection of platelet-rich plasma followed by controlled exercise for treatment of midbody suspensory ligament desmitis in Standardbred racehorses. J Am Vet Med Assoc. (2008) 232:1515–20. doi: 10.2460/javma.232.10.1515

WHO. 2021. Coronavirus disease (Covid-19); Symptom. https://www.who.int/health-topics/coronavirus#tab=tab_3.  Diakses tgl 5 Oktober 2021

Winanti. Woro.  2018. Perbedaan Penambahan Antara Platelet Rich Plasma Dan Platelet Rich Fibrin Terhadap Profil Swelling Pada Perancah Regenerasi Tulang.  Thesis Universitas Muhammadiah Yogyakarta.

Xu H, Zhong L, Deng J, Peng J, Dan H, Zeng X, Li T, Chen Q. 2020.  High expression of ACE2 receptor of 2019-nCoV on the epithelial cells of oral mucosa. Int J Oral Sci. 2020 Feb 24;12(1):8. [PMC free article] [PubMed]

Zhou F, Yu T, Du R, Fan G, Liu Y, Liu Z, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet. 2020;395(10229):1054–62

Ziegler. C.G.,, R. Van Sloun, S. Gonzalez et al.,2019.  “Characterization of growth factors, cytokines, and chemokines in bone marrow concentrate and platelet-rich plasma: a prospective analysis,” =e American Journal of Sports Medicine, vol. 47, no. 9, pp. 2174–2187, 2019.

Catatan:

Tulisan serupa dapat diakses juga di link http://portal.pdhi.or.id/mengenal–aaprp-yang-multiguna-dapatkah-menyembuhkan-penderita-covid19