Oleh: Sjamsul Bahri

Purnabakti Profesor Riset Kementan, Alumni FKH-IPB Tahun 1978

Akhir-akhir ini Ivermectin menjadi topik hangat terkait dengan kemungkinannya untuk mengendalikan  Covid-19.  Hal ini dipicu dengan berkepanjangannya pandemic covid-19 ditambah lagi munculnya gelombang kedua seperti yang terjadi di India pada bulan Maret-Awal Mei 2021 dengan lonjakan kasus harian mencapai lebih dari 400.000 kasus per harinya, sehingga masyarakat global khawatir pandemik semakin parah. Sementara itu di Indonesia, gelombang kedua dimulai sekitar awal Juni 2021 setelah idul fitri 1 Syawal 1442 H ( tgl 13-14 Mei 2021).  Dari kasus harian terendah tgl 15 Mei 2021 sebesar 2.385 (rata-rata 7 harinya 3.844), kemudian mulai meningkat di awal Juni dan pada minggu ketiga tgl 21 Juni 2021 sudah mencapai 14.536 (rata-rata 7 harinya 12.120) yang menyamai puncak kasus harian tertinggi pada gelombang pertama tgl 30 Januari 2021 dengan jumlah 14.518. Pada tanggal 15 Juli 2021 kasus harian mencapai rekor baru tertinggi 56.757 kasus (rata-rata dalam 7 harinya 44.145 kasus), lebih dari 3 kali puncak gelombang pertama dengan jumlah kematian 982 jiwa  (JHU CSSE Covid-19, 15 Juli 2021). Keadaan ini mengindikasikan tingginya penularan baru yang diduga akibat kerumunan dan pengabaian prokes pada saat terjadinya libur idul fitri tgl 13-14 Mei 2021, selain juga akibat munculnya varian virus baru (antara lain Alfa, Beta dan Delta) terutama varian delta asal India yang lebih ganas. Dengan jumlah 56.757 kasus pada tgl 15 Juli 2021, Indonesia menjadi peringkat teratas kasus harian diikuti oleh Brazil (52.789), Inggris (48.553), India (39.072) dan Amerka Serikat (36.674).

Walaupun vaksinasi covid-19 sudah terus dilaksanakan di seluruh dunia, namun wabah ini belum memperlihatkan tanda-tanda akan berakhir, bahkan ada kecendrungan untuk meningkat kembali dengan terus bertambahnya jumlah kasus harian maupun angka kematiannya di beberapa negara seperti India, Brazil, Rusia dan Indonesia.  Hal ini selain karena cakupan vaksinasinya masih rendah dan melonggarnya penerapan Prokes, juga dipicu oleh munculnya varian-varian virus SARS-CoV-2 baru seperti varian Inggris (B.1.1.7 ataut varian Alfa), varian Afrika Selatan (B.1.351 atau varian Beta) dan varian India (B.1.617 atau varian Delta) yang lebih ganas dan telah menyebar luas keberbagai negara.

Kejadian gelombang kedua ini tidak hanya terjadi di India dan Indonesia, tetapi juga di berbagai negara lain sehingga dalam situasi kritis ini berbagai upaya dilakukan untuk mengatasi dan mengendalikan Covid-19.  Selain dengan mengintensifkan protokol kesehatan (5 M), program vaksinasi, berbagai obat-obatan yang diduga dapat memerangi virus SARS CoV-2 ini dicoba untuk digunakan. Salah satu obat yang mulai banyak dibicarakan dan menjadi viral akhir-akhir ini adalah Ivermectin yang banyak diklaim dapat menghambat perkembangan virus SARS-CoV-2, walaupun belum ada anjuran resmi dari WHO. Informasi yang beredar baru pada tahap uji in vitro yang sangat efektif dalam menghambat replikasi virus SARS-CoV-2 (Caly, et al 2020) dan beberapa uji klinis terbatas yang hasilnya memperlihatkan dukungan positif namun masih memerlukan uji klinis yang lebih komprehensif (Aguirre-Chang, et al 2020; Behera, et al 2021; Pott-Yunior et al 2021)).  Namun demikian ada beberapa negara yang sempat menggunakannya untuk pencegahan dan pada gejala ringan atau OTG seperti yang terjadi di India pada bulan April saat kasunya melonjak tajam  (Anonimus, 2021).  Di Indonesia juga terjadi polemik berbagai pihak antara yang pro  (menganjurkan) untuk menggunakan ivermectin dengan dosis tertentu, dan kelompok yang menolak karena belum ada uji klinis yang meyakinkan.  Sedangkan Badan POM sendiri yang mempunyai kewenangan untuk memberikan izin edar obat, baru memberikan ijin untuk uji klinis.

Sehubungan dengan hal tersebut tulisan ini akan mengulas tentang obat “ajaib” Ivermectin mulai dari sejarah penemuannya sampai menjadi andalan sebagai obat antiparasit baik ada hewan maupun manusia, dan beberapa hasil penelitian sebagai antivirus maupun sebagai anti covid-19 yang masih dalam tahap uji klinis.

SEJARAH IVERMECTIN

Awal penemuan dan perannya sebagai obat untuk hewan

Ivermectin merupakan obat antiparasit multi guna yang revolusioner bersifat endektosida, dapat membunuh berbagai macam parasit baik yang didalam (endoparasit) maupun diluar tubuh (ektoparasit), dapat diberikan secara oral, topikal maupun parenteral serta sampai saat ini tidak memperlihatkan adanya tanda-tanda munculnya resistensi sebagaimana kebanyakan obat antiparasit lainnya (Omura, 2015).  Keberhasilan penemuan Ivermectin ini tidak lepas dari proyek kerjasama pada tahun 1973 yang melibatkan multidisiplin dan bersifat internasional antara institusi sektor public (Japan’s Kitasato Institute) dan sektor swasta perusahaan farmasi terkenal (Merck, Sharp dan Dohme/MSD).  Kitasato institute yang didirikan pada tahun 1914 oleh Hibasaburo Kitasato merupakan institusi terkenal di Jepang dengan berbagai penemuan obat-obatan maupun vaksin, sedangkan Merck, Sharp dan Dohme juga perusahaan farmasi swasta internasional yang telah dikenal dunia.

Dalam kerjasama ini, pihak Kitasato yang diketuaii oleh Dr. Sitoshi Omura  melakukan koleksi berbagai sampel tanah di Jepang, kemudian mengkultur mikroba yang ada, mengisolasi dan menseleksinya untuk diperoleh mikroba yang berpotensi memiliki senyawa bioaktiv secara in vitro untuk diteliti lebih lanjut. Selanjutnya mikroba-mikroba yang telah diisolasi  ini dikirim kepada mitra kerjanya MSD  yang berbasis di Amerika Serikat untuk dilakukan penelitian lebih lanjut dan uji in vivo.

Kegiatan yang dilakukan MSD yang dipimpin oleh Dr. Wiliam Campbell melakukan identifikasi macam mikroorganisme dan senyawa bioaktif tersebut, mempelajari strukturnya sampai kepada mengetahui aktivitas biologiknya.  Satu dari 50 mikroorganisme yang dikirim Kitasato Institute (Dr. Omura) pada tahun 1974 diketahui sebagai actinomycete, yang menghasilkan senyawa bersifat anthelmintic yang kuat. Mikroorganisme tersebut awalnya diberinama Streptomyces avermitilis MA-4680, namun setelah dikarakterisasi lebih lanjut akhirnya diberinama Streptomyces avermectinius (Takahashi, et al 2002), dan pada tahun 1975 dapat diidentifikasi senyawa bioaktifnya oleh tim multidisiplin laboratorium Merck dan senyawa tersebut diberinama  Avermectin dengan turunannya Ivermectin yang dianggap optimal untuk digunakan (Crump & Omura, 2011).  Selanjutnya dibawah arahan Dr. Wiliam Campbel diketahui bahwa senyawa tersebut aktif melawan berbagai parasit ternak dan hewan piaraan lainnya, dan akhirnya secara resmi registrasi sebagai obat hewan baru keluar pada tahun 1981.

Sifat poten Avermectin keluarga baru agen anthilmentik ini telah dibuktikan oleh Burg, et al (1979) dalam artikelnya yang menjelaskan bahwa senyawa kimia avermectin ini menunjukkan aktivitas anthelmintik yang luar biasa kuat. Senyawa yang dihasilkan dari Streptomyces avermitilis  ini diidentifikasi sebagai rangkaian turunan makrosiklik lakton yang berbeda dengan makrolida atau antibiotic polyene.  Avermectin ini aktivitasnya sangat  kuat terhadap nematoda intestinal.  Sementara itu Egerton et al (1979) membuktikan  bahwa pemberian Avermectin B1a dosis oral tunggal 0,1 mg/kg pada domba dapat mengurangi lebih dari 95% Haemonchus contortus, Ostertagia circumcinta, Trichostrongylus axei, Trichostrongylus colubriformis, Cooperia oncophora, dan Oesophagostomum columbianum.  Hal yang sama juga dibuktikan pada sapi dengan dosis yang sama seperti pada domba dengan efektifitas > 95% mengurangi Haemonchus contortus, Ostergia ostertagi, T. axei, T. colubriformis, C .oncophora, C. punctate, Oesophagostomum radiatum dan Dyctyocaulus viviparous. Avermectin B1a  ini juga efektif menghilangkan Ancylostoma caninum sampai 83-100 % pada anjing dengan dosis oral tunggal 0,003-0,005 mg/kg. Pada unggas juga efektif menghilangkan nematode Capillaria obsignata dengan dosis 0,05 mg/kg dan Ascaridia galli yang belum dewasa dengan dosis 0,1 mg/kg.  Hasil penelitian ini membuktikan sifat spectrum luas dari Avermectin.

Pada tahun 1979 makalah tentang avermectin ini pertama kali dipublikasi yang menggambarkan tentang struktur dan kimia dari serangkaian turunan makrosiklik lakton yang mempunyai sifat anthelmintik sangat poten, dan tidak mempunyai sifat antibakteri maupun antikapang (Burg, et al, 1979).  Avermectin ini sangat efektif untuk cacing bundar di usus dan saluran pernafasan dan parasit filarial, dan juga memiliki aktivitas biosidal terhadap berbagai nematoda, insek dan arachnida.  Selanjutnya dihasilkan turunan Avermectin yang lebih efektif yang disebut Ivermectin yang sangat bermanfaat untuk mengatasi tungau, caplak, lalat ektoparasit dan parasit lain yang menimbulkan kerugian ekonomi pada industri peternakan.  Akhirnya ivermectin ini aktivitasnya sangat menjanjkan terhadap parasit internal dan eksternal pada kuda, sapi, babi, domba dan hewan-hewan lainnya. Sehingga pada tahun 1981 Avermectin yang broadspektrum ini mulai dipasarkan penggunaannya untuk kesehatan hewan.  Dua tahun kemudian turunan avermectin yang dikenal sebagai ivermectin mencapai pasar terbesar dibidang veteriner (Crump & Omura, 2011; Omura, 2015).

Selanjutnya Chabala, et al (1980) melakukan pengujian sifat spectrum luas dari berbagai turunan avermectin, dan mereka menyimpulkan bahwa agen antiparasit Ivermectin (22, 23-Dihydroavermectin B1) adalah yang paling efektif. Ivermectin yang efektif pada dosis sangat rendah terhadap berbagai parasit nematoda dan arthropoda tampaknya didasarkan kerjanya pada mediasi neurotransmisi oleh asam gamma-aminobutyric (Campbell, et al 1983). Pada tahun 1983 (setelah mendapat registrasi tahun 1981), ivermectin sudah diproduksi untuk penggunaan secara luas di berbagai negara dalam mengobati dan mengendalikan parasit pada berbagai hewan ternak maupun hewan kesayangan.

Jadi dalam sejarah penemuan dan penggunaan Avermectin atau Ivermectin terlihat bahwa para dokter hewan telah lebih dahulu mengenal dan menggunakan obat ini untuk mengatasi parasit dalam (endoparasit) maupun parasite luar (ektoparasit).  Bahkan penggunaan Ivermectin untuk industri peternakan sampai tahun 2011 telah mencapai nilai lebih dari  1 miliar dollar Amerika( Crump & Omura, 2011).

Perjalanan panjang sebagai obat untuk manusia

Pada tahun 1974/1975  WHO mempunyai rencana untuk mengatasi infeksi Onchocerciasis (yang disebabkan oleh Onchocerca volvulus) yang menjadi masalah kesehatan pada masyarakat di negara miskin terutama di Afrika dengan jumlah penderita sekitar 18 juta orang dimana 770.000 orang diantaranya  menyebabkan kebutaan, sedangkan potensi masyarakat tertular sekitar 120 juta pada 36 negara utamanya negara-negara di sub-sahara afrika. Parasit/cacing  Onchocerca volvulus ini dapat hidup sampai 15 tahun ditubuh manusia dimana cacing betinanya  memproduksi jutaan mikrofilaria selama masa hidupnya. Namun WHO dan Tim penanggulangan penyakit mengalami kesulitan mencari pilihan obat yang efektif.

Sementara itu dari hasil penelitian yang dilakukan Ms L.S. Blair, peneliti dari Merck memperlihatkan hasil efektivitas ivermectin terhadap mikrofilaria yang hidup dibawah kulit dari Onchocerca cervicalis pada kuda. Saat itu juga Dr. Campbell menduga kemungkinan ivermectin juga dapat digunakan untuk mengatasi Onchocerciasis pada manusia. Selanjutnya Dr. Campbell pada Juli 1978 mengirim senyawa ivermectin ini untuk uji screening tersier pada ternak lain (sapi) di Australia terhadap Onchocerca lain, dan hasilnya ivermectin efektif terhadap Onchocerca gibsoni dan O. gutturosa.  Hasil ini memperkuat dugaan bahwa Ivermectin dapat untuk mengatasi Onchocerciacis pada manusia yang menjadi masalah kesehatan masyarakat miskin di Afrika.  Akhirnya pada Desember 1978 Managemen Merck menyetujui untuk mendanai penelitian potensi ivermectin terhadap Ochocerciasis pada manusia, inilah awal penggunaan ivermectin pada manusia yang dimulai pada tahun 1978 (Crump & Omura, 2011).

Pada tahun 1978, MSD mulai memerankan ivermectin dalam kesehatan manusia dengan Dr. Wiliam Campbell sebagai pengendalinya, setelah hasil positif yang diperoleh pada penelitian pendahuluan pada hewan di Australia sebagai uji screening. Dari sini Avermectin dijadikan pilihan utama untuk mencegah kebutaan yang disebabkan oleh Onchocerciasis.  Pada tahun 1981 percobaan atau uji klinis pada manusia dilakukan dengan hati-hati mulai dari dosis yang sangat rendah 5 ug/kg berat badan kemudian menjadi 30 ug/kg dosis tunggal yang tidak ada efek samping sampai 6 bulan dan sudah memperlihatkan penurunan julmlah mikrofilaria kulit, dan akhirnya diketahui sampai dosis 200 ug/kg masih cukup aman dan dapat ditolerir (Aziz, et al, 1982; Crump & Omura, 2011).

Akhirnya Ivermectin dianggap ideal untuk memerangi Onchocerciasis baik yang menimbulkan kerusakan kulit maupun mata, sehingga tidak terjadi gangguan baik pada kuit maupun kebutaan mata.  Hasil evaluasi menunjukkan dampak ivermectin ternyata cukup efektif untuk mengatasi Onchocerciasis pada manusia (Lariviviere, et al 1985). Pada tahun 1987 Merck menerima persetujuan dari otoritas Perancis yang secara resmi mengijinkan penggunaan Ivermectin pada manusia.

Setelah mendapat registrasi izin penggunaan untuk manusia, Ivermectin dengan naman dagang Mectizan Perusahaan Merck & Co. Inc. mendonasikan obat tersebut untuk pengobatan “River Blindness” Onchocerciasis sepanjang obat tersebut dibutuhkan dalam pengobatan tersebut. Karena Ivermectin hanya membunuh microfilariae (cacing yang belum dewasa) dan tidak membunuh yang dewasanya, sehingga dibutuhkan waktu 15 tahun sampai cacing betina dewasanya mati/hilang secara alami sesuai siklus hidupnya. Dalam sejarah pemberantasan Onchocerciasis dan mengatasi kebutaan pada puluhan juta msayarakat di Afrika, Ivermectin sangat besar peranannya.

Penyakit parasit lainnya yang sangat melemahkan masyarakat adalah penyakit Limfatik Filariasis (Lymphatic filariasis) yang dikenal sebagai penyakit kaki gajah dan mengancam sekitar 1,3 miliar penduduk di 83 negara. Diperkirakan saat itu sekitar 120 juta orang di wilayah tropis dan sub tropis telah terinfeksi dimana 40 juta diantaranya mengalami kelumpuhan.  Penyakit ini disebabkan oleh cacing filarial, Wuchereria bancrofti, Brugia malayi atau B. timori.  Penyakit ini ditularkan ke manusia melalui gigitan nyamuk yang telah terinfeksi filarial dalam bentuk dewasa disaluran lymphatic. Penyakit menyebabkan kerusakan dan pembengkakan (Lymphoedema), pembengkakan pada kaki dan organ genital laki-laki berupa hydrocele (Omura, 2015).

Dalam  mengatasi penyakit ini, peneliti dari MSD pada pertengahan tahun 1980-an (sebelum Ivermectin di akui oleh Otoritas Prancis untuk digunakan pada manusia dalam mengatasi Onchocerciasis) mulai melakukan ujicoba ivermectin untuk melihat dmpaknya terhadap limfatik filariasis untuk mengetahui dosis optimalnya. Tim pemberantasan parasit juga melakukan uji coba lapang secara luas pada berbagai negara termasuk china, Indonesia, Malaysia untuk mengevaluasi ivermectin dibandingkan obat eksisting Diethylcarbamazine (DEC) dengan hasil ivermectin sangat efektif menekan sampai 99% setelah 1 tahun dan 96% setelah 2 tahun.  Namun penggunaan ivermectin untuk Limfatik filarial baru teregistrasi pada tahun 1998 oleh otoritas Perancis (Omura, 2015).

Setelah teregistrasi, Merck juga mendonasikan ivermectin untuk program pengendalian Limfatik filariasis (penyakit kaki gajah) dimana pada tahun 1999/2000 WHO meresmikan program global untuk memberantas Limfatik filariasis (Global Programme to Eliminate Lymphatic Filariasis/ GPELF).  Total ivermectin yang didonasikan adalah 1,4 miliar untuk pengobatan Onchocerciasis (1987-2014) dan 1,2 miliar untuk pengobatan Lymphatic filariasis (2000-2014) (Omura, 2015). Mengacu kepada upaya dunia untuk mengatasi penyakit Onchocerciasis dimana ivermectin menjadi satu-satunya obat untuk mengontrol penyakit tersebut, Laporan ilmu pengetahuan dunia UNESCO mengatakan bahwa  program ini adalah salah satu kampanye kesehatan masyarakat paling sukses yang pernah dilakukan didunia, teurutama untuk negara berkembang (UNESCO, 2005).  Ivermectin juga digunakan untuk mengobati berbagai infeksi nematode internal selain Onchocerciasis.., yaitu Strongyloidiasis, Ascariasis, Filariasis, Gnathostomiasis dan trichuriasis, juga untuk pengobatan oral infeksi ektoparasit seperti Pediculosis dan kudis (tungau) (Crump & Omura, 2011).

BERUJUNG PADA HADIAH NOBEL

Perjalanan panjang untuk mendapatkan senyawa Avermectin mulai dari koleksi sampel tanah pada awal tahun 1970-an, menemukan bakteri Streptomyce Avermectinus, mengisolasi senyawa Avermectin, dan uji coba serta pembuktian bioaktivitasnya sampai penggunaannya pada hewan tahun 1981, dan pada manusia (1987 untuk penyakit Onchocercariasis dan tahun 1997 untuk Lymphatic filariasis) dalam memberantas dan menyelamatkan nyawa dan kesejahteraan manusia khususnya penduduk miskin di berbagai negara miskin, berjalan selama lebih dari 30 tahun. Pada akhirnya Majelis Nobel di Karolinska Institute menganugerahkan penemu Avermectin/Ivermectin  Dr. William C. Campbell dan Dr. Satoshi Omura Penghargaan Nobel dibidang Fisiologi atau Kedokteran pada bulan Oktober 2015 bersama Dr.  Tu Youyou  untuk temuannya Artemisinin dalam memberantas Malaria.

Dalam pidato penerimaan hadiah Nobel Fisiologi atau Kedokteran pada tahun 2015, Omura memberikan catatannya diakhir naskahnya, bahwa: 1). Ivermectin secara kontinyu sangat aman untuk digunakan pada manusia; 2) efek samping yang minimal; 3) pemberiannya dapat dilakukan tenaga non medis bahkan pada masyarakat diperdesaan dengan diberikan sedikit petunjuk; 4) sejak diintroduksi penggunaan untuk manusia pada tahun 1987 telah menyelamatkan kehidupan dan kesejahteraan ratusan juta manusia terutama penderita atau yang terancam Onchocercasiasis dan Filariasis; 5) ivermectin bermanfaat langsung atau tidak langsung dalam meningkatkan kesehatan masyarakat sehingga menjadi obat pilihan bagi masyarakat miskin diperdesaan; 6) harganya juga relative murah.

Selain itu potensi penggunaan lain dari  Ivermectin dapat dilihat dari beberapa indikator potensial yang telah diidentifikasi sejauh ini, terutama terhadap penyakit orang miskin, dan memberikan wawasan tentang spektrum luas manfaat ivermectin yang mungkin belum ditemukan dan belum dieksploitasi.  Dalam hal ini potensinya untuk mengatasi: 1) Ttrichinosis, 2) Myasis, 3) Pengendalian vector, 4) Malaria, 5) Leishmaniasis, 6) Trypanosomiasis, 7) Schistosomiasis, 8) Efek Antiviral seperti HIV-1, virus Dengue , virus Yellow fever dengue, Japanese encephalitis, tick borne encephalitis; 9) Antibakterial, seperti Clamydia trachomatis, dan Mycobacterial spesies seperti Mycobacterium tuberculosis dan M.ulcerans, dan 10) Antikanker seperti Leukemia dan Sel Kanker Servik.

EFEK ANTIVIRUS IVERMECTIN

Vaksin adalah sediaan biologik yang merupakan bagian dari obat yang dapat digunakan untuk mencegah berkembangnya agen penyakit infeksius tertentu pada tubuh manusia atau hewan. Virus sebagai salah satu agen infeksius, pengendaliannya umumnya menggunakan vaksin, namun tidak semua virus dapat diatasi dengan vaksin karena virus-virus tertentu seringkali cepat bermutasi atau tidak mudah untuk dibuat vaksinnya. Sedangkan virus yang sering bermutasi juga tidak mungkin dapat diatasi dengan vaksin karena begitu cepatnya bermutasi, sementara itu proses pembuatan vaksin  memerlukan waktu, sehingga pada waktu vaksin tersedia  virusnya sudah berubah lagi dan tidak klop dengan vaksin yang ada.

Oleh karena itu alternativ lain untuk mengendalikan agen penyakit berupa virus harus dicarikan obat-obatan yang dapat berperan sebagai antivirus dengan mekanisme tertentu sehingga dapat menghambat replikasi virus.  Ivermectin yang mempunyai spectrum luas terhadap berbagai parasit telah dipelajari sifat antivirusnya pada berbagai virus secara in vitro.  Hasil penelitian ini telah  dikemukakan oleh berbagai peneliti antara lain Wagstaff et al (2012) pada virus HIV-1, Tay et al (2013) pada virus demam berdarah Dengue DENV 1-4, Lundberg, et al (2013) pada virus Venezuelan Equine encephalitis virus VEEV, dan Yang et al (2020) pada virus West Nile. Sedangkan Lv et al (2018) mengemukakan bahwa ivermectin juga cukup efektif terhadap virus DNA  seperti virus Pseudorabies baik secara in vitro maupun in vivo pada mencit.

Tay et al 2013 telah membuktikan secara invitro efek antivirus dari ivermectin ini terhadap virus DENV 1-4 dimana molekul ivermectin menghambat terjadinya proses interaksi molekul NS5 dari virus Dengue kepada sel host (biakan sel)   sehingga sel tersebut terlindungi dan replikasi virus tidak terjadi.  Lundberg et al 2013 juga dalam penelitiannya secara invitro pada biakan sel mamalia dengan menggunakann virus Venezuelan equine encephalitis memperlihatkan hasil bahwa ivermectin dapat menghambat perbanyakan virus dengan berkurangnya titer virus (menghambat replikasi virus) maupun efek sitopatiknya. Hal ini mengisyaratkan bahwa ivermectin sebagai penghambat impor nuklir (importins α/β) dalam proses replikasi virus, sehingga dapat melindungi sel-sel dari apoptosis, selain juga berperan dengan mengganggu fungsi protein esensial virus.

Secara lebih detal Lv et al (2018) mengemukakan bahwa aktivitas antivirus Ivermectin pada virus DNA (virus Pseudorabies)  melalui penghambatan (Penghalangan) pada proses transport nuklir yang bergantung pada importin α/β ketika protein esensial virus atau DNA polymerase akan memasuki nucleus sel yang diinfeksinya guna melakukan replikasi dari virus tersebut. Dengan demikian perbanyakan atau replikasi virus menjadi terhambat. Sedangkan secara in vivo pada tikus dengan memberikan pengobatan Ivermectin pad tikus yang diinfeksi virus Pseudorabies (PSV) memperlihatkan bahwa ivermectin menghambat infeksi PSV secara signifikan dengan cara menekan sintesis virus DNA dan produksi virus-virus keturunannya. Dalam hal ini ivermectin mengganggu lokalisasi nuklir UL42 dengan menargetkan sinyal lokalisasi nuklir protein dalam sel yang ditransfeksi (Lv et el 2018). Sehingga pemberian ivermectin dapat meningkatkn kelangsungan hidup tikus yang terinfeksi PRV dan juga mengurangi terjadinya infeksi.

Diduga terjadinya hambatan dari ivermectin pada berbagai virus untuk bereplikasi dalam biakan sel secara invitro utamanya melalui hambatan pada proses transport nuklir yang melibatkan importin α/β dari sel/host, sehingga proses replikasi virus selanjutnya terhambat.  Hal ini terjadi karena target ivermectin sebagai antiviral umumnya pada transport nuklir iomportin α/β dari host seperti yang telah diperlihatkan oleh Yang et al, 2020.  Efek inhibitor importin α/β dari ivermectin ini juga telah diperlihatkan oleh Wagstaff, et al (2011) yang memperlihatkan cara kerja ivermectin atau antiviral lain dalam menghambat replikasi virus. Sebagaimana diketahui bahwa dalam proses siklus hidup virus dalam sel hidup adalah dimana protein virus spesifik masuk kedalam nucleus sel yang diinfeksi untuk melakukan fungsi esensialnya, kemudian molekul integrase (IN) dari virus berperan dalam mengintegrasikan genom virus ke dalam sel host yang diinfeksi tersebut. Oleh karena molekul  IN (integrase) harus masuk ke dalam nucleus sel untuk dapat menjalankan fungsinya, maka proses transport nuklir dari IN dijadikan target untuk intervensi terapeutik atau peran sebagai antiviral (Wagstaff, et al 2011).  Inilah yang menjadi target kerja dari ivermectin atau senyawa anti viral lainnya.

TELAAHAN PENELITIAN IVERMECTIN SEBAGAI ANTIVIRUS  SARS-CoV-2 PENYEBAB COVID-19

Dari berbagai penelitian efek antivirus Ivermectin terhadap virus SARS-CoV-2 yang dipelajari secara in vitro, penelitian Caly et al (2020) dari Australia adalah yang sangat menarik. Caly et al (2020) dalam peneitiannya melakukan uji coba efek ivermectin terhadap virus SAR-CoV-2 isolat Australia/VIC01/2020 yang dibiakkan pada sel Vero/hSLAM. Dalam penelitian ini 5 uM ivermectin ditambahkan ke media sel kultur pada 2 jam setelah media diberikan virus SARS-CoV-2.  Kemudian supernatan dan pellet sel tersebut dianalisis pada hari ke 0-3 dengan RT-PCR untuk mengetahui perkembangan/ replikasi virus tersebut.  Hasilnya memperlihatkan terjadinya pengurangan RNA virus sebanyak 93% pada supernatan pada 24 jam setelah diberi ivermectin dibandingkan kontrol yang hanya diberi DMSO.  Pada 48 jam kemudian persentase pengurangan RNA virus meningkat menjadi 99,8% dibandingkan kontrol.  Jadi dalam waktu 48 jam efek pengurangan RNA virus mencapai sekitar 5000 kali lipat dibandingkan kontrol.  Hal ini menunjukkan bahwa ivermectin efektif menghambat perkembangan/ replikasi virus SARS-CoV-2 secara in vitro. Hambatan replikasi ini kemungkinan terjadi melalui penghambatan impor protein virus yang dimediasi oleh IMPα/β1 seperti yang dikemukakan Wagstaff et al, 2011 maupun Yang, et al 2020. Hasil ini juga memperkuat hasil-hasil penelitian lain bahwa ivermectin bertindak sebagai antiviral dan berpotensi untuk digunakan dalam mengatasi Covid-19, yang tentunya harus dilanjutkan dengan ujicoba secara klinis.

Menanggapi hasil penelitian Caly et al (2020) yang memperlihatkan efek poten ivermectin sebagai inhibitor dalam replikasi virus SARS-CoV-2,  Chaccour, et al (2020) mengulasnya bahwa pemberian dosis 5 uM ivermectin dalam penelitian tersebut (IC₅₀ Ivermectin untuk virus sekitar 2,5 uM) setara dengan 4.370 ng/ml, yang berarti 50-100 kali lipat konsentrasi puncak yang dicapai dalam plasma setelah pemberian dosis tunggal 200 ug/kg (sekitar 14 mg pada orang dewasa dengan berat badan sekitar 70 kg) yang umum digunakan untuk mengendalikan Onchocerchiasis (Chaccour, et al 2017).  Sementara itu dosis ivermectin yang masih aman dan dapat ditolerir menurut Guzzo et al (2002) adalah 120 mg pemberian dosis tunggal pada orang dewasa, ini sama dengan 10 kali dari dosis yang direkomendasikan FDA untuk pengobatan parasit pada manusia. Dosis ini juga baru setara dengan konsentrasi puncak 250 ng/ml, atau baru sekitar sepersepuluh lebih rendah dari dosis efektif yang digunakan Caly et al (2020) untuk menghambat replikasi virus SARS-CoV-2 secara in vitro.  Telahaan Chaccour et al (2020) ini mengindikasikan bahwa masih perlu penelitian leih lanjut untuk bisa menggunakan ivermectin dalam mengontrol covid-19.  Dalam uji coba klinis ivermectin terhadap penderita covid-19 maupun pada orang sehat untuk pencegahan/ prophylaksis hendaknya diperhatikan aspek farmakokinetiknya juga.

Uji coba pengobatan/ pemberian ivermectin pada penderita Covid-19 bergejala ringan dilakukan oleh Pott-Yunior, et al (2021) dengan 4 perlakuan: 1) perlakuan standar, 2) Standar plus 100 ug ivermectin/kg, 3) Standar plus 200 ug/kg, dan 4) Standar plus 400 ug/kg. Pengamatan terhadap dua kali hasil negativ SARS-CoV-2 RT PCR. Hasil memperlihatkan bahwa Penderita yang diberi tambahan ivermectin memberikan hasil negativ lebih cepat daripa yang hanya dengan pengobatan standar saja. Walaupun penelitian ini masih penelitian pendahuluan dengan jumlah sampel yang terbatas, namun hasilnya memperlihatkan bahwa penggunaan ivermectin pada penderita covid-19 aman, dapat mengurangi gejala klinis dan virus load, mengindikasikan potensi pemberian ivermectin pada awal penyakit. Penelitian ini masih memerlukan lanjutan.

Penelitian lain tentang penggunaan Ivermectin untuk mencegah tertular virus SARS-CoV-2 juga telah dilakukan oleh Behera, et al (2021) dengan memberikan dua dosis prophylaksis 300 ug/kg dengan jeda waktu 3 hari (pemberian pertama pada hari ke-1 dan pemberian kedua setelah 72 jam kemudian yaitu pada hari ke-4) kepada tenaga kerja kesehatan di India pada bulan September 2020 sampai Oktober 2020.  Hasil penelitian memperlihatkan bahwa pemberian dua dosis prophylaksis ivermectin  masing-masing sebesar 300 ug/kg berkaitan dengan terjadinya pengurangan infeksi SARS-CoV-2 sebesar 73% diantara tenaga kerja kesehatan tersebut pada bulan berikutnya. Hasil serupa untuk tujuan prophylaksis juga telah dilaporkan oleh Aguirre-Chang dan Trujiilo (2020) pada orang dewasa di lima Peru, bahwa ivermectin sangat bermanfaat untuk prophylaksis bagi orang dewasa dengan dosis 0,2 mg/kg berat badan pada hari pertama kemudian diikuti dengan dosis sama 0,2 mg/kg berat badan pada hari ketiga. Bryant et al (2020) juga dalam artikelnya mengemukakan bahwa pemberian ivermectin pada penderita Covid-19 dapat menekan resiko kematian dan meningkatkan angka kesembuhan, sedangkan pemberian untuk prophylaksis mengurangi terinfeksi covid-19 rata-rata 86%.  Namun hasil-hasil penelitian ini masih memerlukan uji klinis yang lebih luas dan komprehensif untuk sampai kepada rekomendasi detail untuk pencegahan dan pengobatan terhadap Covid-19.

Walaupun Ivermectin ini diyakini memiliki aktivitas antivrus termasuk terhadap virus SARS-CoV-2, tetapi dari berbagai hasil penelitian uji klinis awal ini belum dapat memberikan kesimpulan apakah ivermectin efektif mengatasi covid-19 atau tidak.  Juga tidak diketahui berapa besaran dosis efektifnya secara in vivo dan aman pada manusia. Untuk meningkatkan daya serap atau pengiriman/transpor molekul ivermectin ketarget-target organ seperti paru-paru dlsb perlu dipelajari penggunaan partikel nano dari ivermectin termasuk aspek farmakokinetik dan farmakodinamiknya. Oleh karena itu diperlukan penelitian atau uji klinis yang komprehensif. Atas pertimbngan tersebut WHO yang menjadi otoritas kesehatan global belum secara resmi merestui penggunaannya sebagai obat anti Covid-19 untuk manusia

PENUTUP

Tidak diragukan lagi bahwa Ivermectin adalah obat yang revolusioner, endektosida berspektrum luas sebagai antiparasit baik pada hewan maupun manusia dan telah memberikan manfaat bagi industri peternakan dan kesehatan hewan maupun kesehatan dan kesejahteraan manusia di berbagai negara miskin. Begitu besar dan luas manfaatnya untuk kemanusiaan sehingga dapat disejajarkan dengan penemuan Penisilin dan Aspirin yang juga sama-sama memperoleh Nobel dan dianggap sebagai obat “ajaib”. Saat ini dengan diketahui aktivitas antivrusnya termasuk terhadap virus SARS-CoV-2 penyebab Covid-19, timbul harapan “Akankah Ivermectin dapat mengakhiri  petualangan Covid-19 ? Semoga.

SUMBER PUSTAKA

Aguirre-Chang G, Trujillo Figueredo A. 2020. COVID-19: ivermectin prophylaxis in adult contacts. First Report on Health Personnel and Post-Exposure Prophylaxis. Research Gate [Internet]. 2020 Jul 21 [cited 2020 Nov 6] Available from: https://www.researchgate.net/publication/344251319_COVID-19_ivermectin_ prophylaxis_in_adult_contacts_First_Report_on_Health_Personnel_and_Post-Exposure_Prophylaxis.

Ahmed S., Karim M.M., Ross A.G. 2020. A five-day course of ivermectin for the treatment of COVID-19 may reduce the duration of illness. Int. J. Infect. Dis. 2020;103(December 2):214–216. doi: 10.1016/j.ijid.2020.11.191. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Anonimus, 2021. India stop penggunaan ivermectin sejak Mei 2021. 22 Juni 2021  https://kumparan.com/kumparannews/india-setop-penggunaan-ivermectin-pada-pasien-covid-19-sejak-mei-1vzYff8eICK/full –> diakses tgl 13 Juli 2021.

Aziz, M.A., Diallo, S., Diop, I.M., Larivière, M. and Porta, M. (1982) Efficacy and tolerance of ivermectin in human onchocerciasis. Lancet 2, 171–173

Behera P, Patro BK, Singh AK, Chandanshive PD, S. R. R, Pradhan SK, et al. (2021) Role of ivermectin in the prevention of SARS-CoV-2 infection among healthcare workers in India: A matched case-control study. PLoS ONE 16(2): e0247163. https://doi.org/10.1371/journal. pone.0247163

Bryant Andrew, Theresa A Lawrie, Therese Dowswell,  Edmund Fordham,  ,Scott Mitchell, Guernsey Sarah Hill, and Society Tony Tham. 2020. Ivermectin for Prevention and Treatment of COVID-19 Infection: a Systematic Review and Meta-analysis. Research Square. DOI: https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-317485/v1

Burg R.W., Miller B.M., Baker E.E., Birnbaum J., Currie S.A., Hartman R., Kong Y.L., Monaghan R.L., Olson G., Putter I., Tunac J.B., Wallick H., Stapley E.O., Oiwa R., Ōmura S. (1979) Avermectins, new family of potent anthelmintic agents: producing organisms and fermentation. Antimicrob. Agents Chemother. 15 (3), 361–367 [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

Caly L, Druce JD, Catton MG, Jans DA, Wagstaff KM. The FDA-approved drug ivermectin inhibits the replication of SARS-CoV-2 in vitro. Antiviral Res. 2020;178:104787. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32251768

Campbell W.C., Fisher M.H., Stapley E.O., Albers-Schönberg G., Jacob T.A. (1983) Ivermectin: a potent antiparasitic agent. Science 221, 823–828 [PubMed] [Google Scholar]

Chaccour C, Hammann F, Ramon-Garcia S, Rabinovich NR. 2020. Ivermectin and COVID-19: keeping rigor in times of urgency. Am J Trop Med Hyg. 2020;102(6):1156-1157. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32314704

Chabala J.C., Mrozik H., Tolman R.L., Eskola P., Lusi A., Peterson L.H., Woods M.F., Fisher M.H., Campbell W.C. (1980) Ivermectin, a new broad-spectrum antiparasitic agent. J. Med. Chem. 23, 1134–1136 [PubMed] [Google Scholar]

Crump, Andy, and Satoshi Omura. 2011. Ivermectin, “Wonder drug” from Japan: the human use perspective. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. 2011 Feb 10; 87(2): 13–28. doi: 10.2183/pjab.87.13

Egerton J.R., Ostlind D.A., Blair L.S., Eary C.H., Suhayda D., Cifelli S., Riek R.F., Campbell W. (1979) Avermectins, new family of potent anthelmintic agents: efficacy of the B_1A component. Antimicrob. Agents Chemother. 15 (3), 372–378 [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

Guzzo CA, Furtek CI, Porras AG, Chen C, Tipping R, Clineschmidt CM, Sciberras DG, Hsieh JY, Lasseter KC, 2002. Safety, tolerability, and pharmacokinetics of escalating high doses of ivermectin in healthy adult subjects. J Clin Pharmacol 42: 1122–1133. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12362927

Larivière, M., Aziz, M., Weimann, D., Ginoux, J., Gaxotte, P., Vingtain, P., Beauvais, B., Derouin, F., Schultz-Key, H., Basset, D. & Sarfati, C. (1985) Double-blind study of ivermectin and diethylcarbamazine in African onchocerciasis patients with ocular involvement. Lancet 326; 174–177

Lunberg Lindsay,  Chelsea Pinkham,  Alan Baer, Moushim iAmaya, Aarthi Narayanan,  Kylie M.Wagstaff,  David A.Jans, Kylene Kehn-Hal. 2013. Nuclear import and export inhibitors alter capsid protein distribution in mammalian cells and reduce Venezuelan Equine Encephalitis Virus replication. Antivir.Res. 100 (3): 662-672.

Lv, C., Liu, W., Wang, B., Dang, R., Qiu, L., Ren, J., Yan, C., Yang, Z. and Wang, X., 2018.  Ivermectin inhibits DNA polymerase UL42 of pseudorabies virus entrance into the  nucleus and proliferation of the virus in vitro and vivo. Antiviral research, 159, pp.55-62

Omura, Satoshi. 2015. A Splendid Gift from the Earth: The Origins and Impact of the Avermectins. Nobel Lecture, December 7, 2015.

Padhy B.M., Mohanty R.R., Das S., Meher B.R. 2020. Therapeutic potential of ivermectin as add on treatment in COVID 19: a systematic review and meta-analysis. J. Pharm. Pharm. Sci. 2020;23:462–469. doi: 10.18433/jpps31457. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Pena-Silva R., Duffull S.B., Steer A.C., Jaramillo-Rincon S.X., Gwee A., Zhu X. 2020. Pharmacokinetic considerations on the repurposing of ivermectin for treatment of COVID-19. Br. J. Clin. Pharmacol. 2020;17 doi: 10.1111/bcp.14476. Jule. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Pott-Junior Henrique, Monica  Maria Bastos Paoliello, Alice de Queiroz Constantino Miguel , Anderson Ferreira da Cunha, Caio Cesar de Melo Freire, Fabio ´ Fernandes Neves, Lucimar Retto da Silva de Avo´, Meliza Goi Roscani, Sigrid De Sousa dos Santos, Silvana Gama Florˆencio Chach´. 2021. Use of ivermectin in the treatment of Covid-19: A pilot trial. Toxicol. Reports. 8 (2021):505-510

Takahashi, Y. Matsumoto, A., Seino, A., Ueno, J., Iwai, Y. & Ōmura, S. (2002) Streptomyces avermectinius sp. nov., an avermectin-producing strain. Int. J. Syst. Evol. Microbiol. 52; 2163–2168.

Tay,M.Y.F. J.E.Fraser, W.K.K.Chan,  N.J.Moreland,  A.P.Rathore, C.Wang, S.G.Vasudevan,  D.A.Jans. 2013. Nuclear localization of dengue virus (DENV) 1–4 non-structural protein 5; protection against all 4 DENV serotypes by the inhibitor Ivermectin. Antivir.Res. 99 (3): 301-306

UNESCO (2005) World Science Report (2005) UNESCO, Paris, p. 198

Wagstaff. Kylie M. , Stephen M. Rawlinson, Anna C. Hearps. 2011. An AlphaScreen^®-Based Assay for High-Throughput Screening for Specific Inhibitors of Nuclear Import. 4 February 2011.  https://doi.org/10.1177/1087057110390360

Wagstaff. K.M.  et al. 2012. Ivermectin is a specific inhibitor of importin alpha/beta-mediated nuclear import able to inhibit replication of HIV-1 and dengue virus. Biochem. J., 443 (3) (2012), pp. 851-856. View Record in ScopusGoogle Scholar

Yang.Sundy N.Y.,^,Sarah C.Atkinson, Chunxiao Wang, Alexander Lee, Marie A.Bogoyevitch, Natalie A.Borg, David A.Jans. 2020. The broad spectrum anti viral ivermectin targets the host nuclear transport importin α/β1 heterodimer. Antiviral Research. 177 , May 2020, 104760.

Catatan:

Tulisan serupa dapat diakses juga di link http://portal.pdhi.or.id/ivermectin–obat–ajaib–